Главная -> Публикации ->

 

Саратиков А.С., Ахмеджанов Р.Р., Бакибаев А.А., Хлебников А.И.*, Новожеева Т.П., Быстрицкий Е.Л. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений. – Томск, 2002

 

Введение, Глава 1 и Глава 2 не публикуются на сайте.

Г л а в а  3 

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

СРЕДИ СТРУКТУРНО РАЗНОРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

 С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДА «ФРОНТАЛЬНЫХ

МНОГОУГОЛЬНИКОВ»

 

3.1. Краткий обзор существующих подходов к анализу взаимосвязи «структура–биологическая активность»

Задача установления взаимосвязи  между химической структурой и биологической активностью соединений возникла достаточно давно, однако способы её решения продолжают непрерывно совершенствоваться. В последние годы на первый план выдвигается проблема конструирования новых лекарственных веществ, исходя из ранее найденных количественных соотношений «структура-активность» (QSAR).

         Разработан ряд методов установления QSAR [194, 195]. В любом из них выделяются два ключевых этапа: представление структуры молекулы вещества набором дескрипторов и построение математической модели, как функции дескрипторов, аппроксимирующей изменения активности. Детальность описания химического строения может быть различной: используются индикаторные переменные (метод Фри-Вилсона) и физико-химические константы заместителей (например, в методе Хэнча) [194], разнообразные топологические индексы [196, 197, 198]. Как правило, математическая модель строится в виде регрессионного уравнения и является очень полезным эмпирическим соотношением. Основная трудность этого, ставшего классическим, подхода заключается в выборе регрессоров, дающих «наилучшую» модель, из огромного множества известных дескрипторов. Применимость стандартной процедуры пошагового регрессионного анализа имеет ограничения статистического характера [199, 200]. Предложены также нетрадиционные способы нахождения наилучших аппроксимирующих функций и методы распознавания образов [194, 195, 201].

         В последнее время большое внимание уделяется непосредственному учету трёхмерной структуры молекул (3D), источниками которой служат базы данных [202] и компьютерные программы [203, 204, 205]. В 3D-подходах наиболее явно применяется известная гипотеза о возникновении биологического эффекта в результате взаимодействия «лиганд–рецептор» по типу «ключ-замок» [195]. Систематизация литературных данных позволяет выделить следующие основные группы методов анализа QSAR с использованием трёхмерной структуры молекул (3D-QSAR). К первой группе относятся подходы, напрямую использующие строение рецептора [206, 207]. Существенным их ограничением является то, что геометрическая структура рецептора обычно бывает неизвестна. В таких случаях исследователь может задать набор точек в пространстве (воображаемый рецептор) на основе конформационного анализа изучаемых соединений (лигандов) [208, 209, 210]. Структурное соответствие между лигандами и рецептором характеризуется величинами, отражающими энергию взаимодействия. Эти величины служат затем для построения математической модели QSAR.

Другая группа включает «непрямые» подходы к анализу 3D-QSAR, в которых оценка комплементарности лигандов рецептору заменена определением сходства лигандов между собой. При этом выполняется оптимальное совмещение трёхмерных молекулярных моделей. Характеристики сформированной таким образом «супермолекулы» [211, 212, 213, 214] или решетки [215] используются для описания взаимосвязи «структура–биологическая активность». Лиганды, подвергаемые непрямому 3D-QSAR-анализу, должны быть близки по размерам и форме, поскольку лишь в этом случае возможно однозначное конструирование «супермолекулы». Построение воображаемого рецептора в виде набора точек тоже требует определённого пространственного сходства изучаемых объектов, хотя делались успешные попытки совместного исследования нескольких рядов соединений [209]. Среди упомянутых непрямых 3D-QSAR-подходов, пожалуй, только метод HASL [215] может претендовать на применимость к структурно разнообразным лигандам, т.к. в нём формируется не «супермолекула», а оптимальная трёхмерная решетка.

         Нами разработан и использован для прогнозирования биологической активности соединений различных классов метод «фронтальных многоугольников» (ФМ), основанный на принципе локального трёхмерного подобия молекул [216, 217].

 

К разделу 3.2

Яндекс цитирования